A quel punto, circa 130 pazienti hanno terminato lo studio, il che ne ha limitato la potenza, ha osservato Cadavid

A quel punto, circa 130 pazienti hanno terminato lo studio, il che ne ha limitato la potenza, ha osservato Cadavid

Inoltre, circa il 30% di coloro che sono passati a fingolimod hanno interrotto il farmaco entro 2 anni, contro meno del 5% di coloro che sono passati a rituximab.

Va notato che nessuno di questi studi era randomizzato, prospettico e controllato. Ma bisogna anche notare che è improbabile che tali studi vengano eseguiti, perché il produttore di rituximab (Roche / Genentech) è anche lo sviluppatore di ocrelizumab e la società ha stabilito che cercherà solo le approvazioni di marketing per il nuovo farmaco.

E senza l’approvazione della commercializzazione nella SM, il pagamento per rituximab dipende dalla capacità dei pazienti di pagare di tasca propria e / o dai capricci degli assicuratori o del produttore (che secondo quanto riferito ha fornito il farmaco ad alcuni pazienti con forti sconti).

Ludwig Kappos, MD, dell’Ospedale universitario di Basilea, ha dichiarato a MedPage Today che i problemi di pagamento determineranno la misura in cui il rituximab continuerà a essere disponibile come opzione nella SM.

Il rituximab attualmente costa circa $ 30.000 all’anno come trattamento per l’artrite reumatoide, un’indicazione approvata dalla FDA, con due dosi da 1.000 mg a 14 giorni di distanza. I programmi di dosaggio riportati con l’uso off-label per la SM sono stati simili.

Tale costo è notevolmente inferiore rispetto ad altri farmaci per la SM, se le stime riportate all’inizio di quest’anno in Neurologia sono accurate. Quel rapporto indicava che i trattamenti di prima generazione, tra cui l’interferone beta e il glatiramer acetato (Copaxone), ora costano circa $ 60.000 all’anno e gli agenti più recenti anche di più.

Al momento non è noto quanto costerà ocrelizumab, se e quando sarà approvato. Ma potrebbe esserci di più alla concorrenza che al prezzo: nello studio di fase III di ocrelizumab per la SM progressiva primaria, ORATORIO, il rischio di progressione confermata della disabilità a 12 e 24 settimane è stato ridotto solo del 25% circa rispetto al placebo e il suo effetto nel tempo completare una camminata di 25 piedi era altrettanto modesto. Per essere onesti, le prestazioni di ocrelizumab sono state più impressionanti negli studi che coinvolgono la malattia recidivante-remittente.

Se ocrelizumab non è percepito come più efficace del rituximab, ciò potrebbe influenzare le decisioni dell’assicuratore sul rimborso.

Ultimo aggiornamento 13 ottobre 2015

Divulgazioni

Molti autori dello studio hanno rivelato molteplici relazioni rilevanti con l’industria.

Fonte primaria

Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla

Fonte di riferimento: Naegelin Y, et al "Rituximab off-label in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva" ECTRIMS 2015.

Fonte secondaria

Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla

Fonte di riferimento: Alvarez E, et al "Valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicurezza del rituximab per il trattamento della sclerosi multipla: esperienza in 313 pazienti presso un grande centro accademico" ECTRIMS 2015.

Fonte aggiuntiva

Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla

Fonte di riferimento: Svenningsson R, et al "Rituximab nella sclerosi multipla, uno studio di efficacia e sicurezza a lungo termine" ECTRIMS 2015.

LONDRA – Un farmaco sperimentale volto a rimielinizzare gli assoni danneggiati ha mancato il suo endpoint primario in uno studio di fase IIb, i ricercatori hanno riportato qui.

Nello studio SYNERGY, c’era un file "dose-risposta a forma di U invertita" per l’endpoint clinico composito tra i pazienti che assumevano una delle quattro dosi di opicinumab (anti-LINGO-1) invece del trend lineare previsto, Diego Cadavid, MD, di Biogen, riportato al Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla congresso.

Inoltre, c’è stata una risposta al placebo molto più alta del previsto, al 52% rispetto al 40% previsto, ha detto.

"Questo è stato uno studio difficile e abbiamo imparato molto. Riteniamo di aver identificato la popolazione di pazienti, la dose e l’esposizione appropriate, nonché gli endpoint per informare il prossimo studio."

Cadavid ha detto che l’azienda lo è "nel processo di valutazione del disegno ottimale dello studio … e accogliamo con favore qualsiasi intuizione o idea mentre cerchiamo di interpretare questi dati."

C’era molta eccitazione per l’anti-LINGO quando i risultati dello studio RENEW riportati al meeting annuale dell’American Academy of Neurology dello scorso anno hanno mostrato che l’agente rimielinizzante candidato ha migliorato la segnalazione nervosa nella neurite ottica acuta. Ma le speranze sono state deluse quando Biogen ha rilasciato all’inizio dell’estate i risultati deludenti di SYNERGY.

Lo studio SYNERGY ha arruolato pazienti con SM recidivante-remittente (80%) e secondaria progressiva (20%) che presentavano una qualche forma di disabilità al basale dato che il "l’obiettivo principale era testare qualcosa che riteniamo non fosse mai stato fatto prima: utilizzare una strategia di rimielinizzazione per trattare la disabilità preesistente," Ha detto Cadavid.

I pazienti sono stati randomizzati al placebo o ad una delle quattro dosi del farmaco – 3 mg / kg, 10 mg / kg, 30 mg / kg o 100 mg / kg – e hanno ricevuto contemporaneamente interferone beta (Avonex). I partecipanti sono stati trattati per 72 settimane, con follow-up finale alla settimana 84. A quel punto, circa 130 pazienti hanno terminato lo studio, il che ne ha limitato la potenza, ha osservato Cadavid.

"Questa è stata una prova di apprendimento per cercare di ottenere informazioni critiche sulla dose, gli endpoint clinici che possono spostarsi con la rimielinizzazione e il tipo di pazienti che potrebbero trarne beneficio," Ha detto Cadavid.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con miglioramento della disabilità misurata da un endpoint composito di punteggio Expanded Disability Status Scale, test di camminata a tempo di 25 piedi, test di peg a 9 buche e test di aggiunta seriale stimolata di 3 secondi.

Cadavid ha riferito che il suo team ha visto buoni dati farmacocinetici, con un aumento lineare dose-risposta.

Tuttavia, il farmaco non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario ei ricercatori hanno invece visto la risposta alla dose a forma di U invertita, che non era significativa per il test di tendenza lineare (P = 0,8931).

Per ogni risultato individuale del composito, c’era anche una risposta a U invertita, ha riferito Cadavid.

In ulteriori analisi, il team ha scoperto che il farmaco ha funzionato meglio per i pazienti più giovani (quelli sotto i 40 anni), quelli con malattia recidivante-remittente e quelli con una durata della malattia più breve (8 anni o meno). C’era anche un vantaggio tra i pazienti con una minore perdita di volume dell’intero cervello al basale, ha detto.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, sebbene ci siano state reazioni di ipersensibilità nel gruppo a dose più alta e aumento di peso con tutti i gruppi di farmaci – "che sembrava reale, ed era già stato visto in RENEW."

Ha concluso che le analisi secondarie hanno rivelato "marcatori biologici che sono preziosi per informare i passi futuri."

Catherine Lubetzki, MD, dell’Hôpital de la Salpêtrière a Parigi, che non è stata coinvolta nello studio, ha affermato che le terapie rimielinizzanti "sono affascinanti, ma abbiamo bisogno di indicatori fondamentali per valutare la riparazione."

"Probabilmente con il progetto di prova che abbiamo al momento, non siamo in buone condizioni per valutare l’efficacia della riparazione," Ha detto Lubetzki. "Questa sarebbe la mia preoccupazione principale."

Commentando anche Jacqueline Nicholas, MD, dell’Ohio Health, che non è stata coinvolta nello studio, ha convenuto che sono necessari ulteriori biomarcatori, sebbene questa sia stata una sfida dato che le biopsie del cervello e del midollo spinale non sono un’opzione.

Sebbene l’apprendimento dei criteri di selezione per una sperimentazione futura sia stato utile, indica una popolazione molto diversa da quelle che hanno un maggiore bisogno di cure: pazienti più anziani e persone con malattia più progressiva, ha detto.

"È stato deludente non vedere una tendenza dose-risposta," Nicholas ha detto a MedPage Today. "Non penso sia sorprendente che i pazienti più giovani e quelli con un volume cerebrale migliore al basale tendessero a rispondere. Penso anche che sia stato davvero sorprendente il rendimento del gruppo placebo.

Penso che questo meriti un’altra prova di fase II," lei ha aggiunto.

Divulgazioni

Cadavid è un dipendente di Biogen, che ha sostenuto lo studio.

Fonte primaria

ECTRIMS

Fonte di riferimento: Cadavid D, et al "Analisi dell’efficacia di opicinumab nella SM recidivante: lo studio di fase 2b SYNERGY" ECTRIMS 2016; Astratto 192.

PARIGI – Il dibattito su cosa costituisca esattamente "benigno" la sclerosi multipla infuria ancora, con diverse presentazioni qui – ciascuna con metodologie diverse – che giungono a conclusioni notevolmente diverse.

Usando una definizione popolare di un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) di 3,5 o inferiore a 15 anni, una potenziale coorte britannica ha riscontrato una prevalenza di circa il 42% e uno studio del registro svedese che utilizzava un cutoff simile ha rilevato una prevalenza del 22% – entrambi coinvolgono per lo più pazienti non trattati.

Ma uno studio del registro gallese che ha preso in considerazione più del solo EDSS – inclusi affaticamento, depressione e cognizione – ha messo la prevalenza molto più bassa, intorno all’1%. Nel frattempo, una revisione retrospettiva di un grafico statunitense che includeva pazienti trattati con terapie modificanti la malattia ha contato il 31% di essere ancora "benigno" a 20 anni.

La varianza riflette l’attuale ampio intervallo riportato in letteratura, citato https://harmoniqhealth.com/it/ in tutte le presentazioni dal 6% al 64%.

Una cosa su cui tutti i relatori della riunione congiunta ECTRIMS-ACTRIMS 2017 hanno concordato, tuttavia, è che sembra esserci un certo sottogruppo di pazienti con SM che avrà una progressione della malattia molto più lenta e meno debilitante.

"Non dovremmo mettere un’etichetta su di esso," Ali Manouchehrinia, PhD, del Karolinska Institute, che ha riportato i dati svedesi, ha detto a MedPage Today. "La conclusione è che esiste un gruppo di pazienti che progredisce a una velocità molto inferiore. Fanno ancora progressi. Stanno peggiorando. La SM ha un impatto. Ma non è tanto quanto lo è per il resto."

Secondo la definizione “standard”

Il suo studio ha valutato 11.222 pazienti con SM recidivante nel registro nazionale svedese della SM e utilizzando un cutoff di un EDSS di 3 o inferiore ha rilevato una prevalenza del 22% a 15 anni che è scesa al 6% a 25 anni.

In ulteriori analisi, hanno scoperto che quelli senza SM benigna accumulavano 0,2 punti extra sull’EDSS all’anno rispetto a quelli con la cosiddetta SM benigna. All’età di 40 anni, ad esempio, il punteggio EDSS medio nei soggetti con malattia benigna all’anno 15 era di due punti inferiore rispetto a quelli con SM non benigna.

Il deterioramento cognitivo è peggiorato di altri 0,4 punti all’anno nel Symbol Digit Modality Test (SDMT) in quelli senza malattia benigna, così che a 10 anni dall’inizio della malattia i loro punteggi SDMT erano 7 punti inferiori a quelli con malattia benigna.